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Dentre os avanços mais recentes do INCT-TB na área de fármacos poderíamos citar a publicação de um composto químico promissor para o desenvolvimento posterior de agente quimioterápico para o tratamento da TB (Paz et al. Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition of the Mycobacterium tuberculosis enoyl-acyl carrier protein reductase, antitubercular activity, SAR, and preclinical evaluation. Eur J Med Chem. 2023;245(Pt 1):114908. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114908). Outro exemplo de avanço do INCT-TB é a identificação de novas microproteínas codificadas por pequenas ORFs (small ORFs) ainda não anotadas no genoma de M. tuberculosis por meio de uma pipeline de análise proteogenômica que faz uso de ferramentas de Machine Learning (de Souza et al. µProteInS-a proteogenomics pipeline for finding novel bacterial microproteins encoded by small ORFs. Bioinformatics. 2022 Apr 28;38(9):2612-2614. doi: 10.1093/bioinformatics/btac115). A identificação de novas enoil redutases no M. tubercuclosis pelo INCT-TB (Hopf et al. Bacterial Enoyl-Reductases: The Ever-Growing List of Fabs, Their Mechanisms and Inhibition. Front Microbiol. 2022 Jun 16;13:891610. doi: 10.3389/fmicb.2022.891610) permitirá um melhor entendimento da biologia do bacilo assim como poderá descortinar novos alvos moleculares. Adicionalmente, a introdução da técnica de CRISPRi no INCT-TB possibilitou a identificação da enzima DAHPS como alvo vulnerável que fornece subsídios experimentais para o desenho racional de agentes quimioterápicos anti-TB (Galina et al. Evaluation of 3-Deoxy-D-Arabino-Heptulosonate 7-Phosphate Synthase (DAHPS) as a Vulnerable Target in Mycobacterium tuberculosis. Microbiol Spectr. 2022 Aug 31;10(4):e0072822. doi: 10.1128/spectrum.00728-22). A análise proteogenômica, a identificação de novos alvos, assim como estudos de vulnerabilidade possibilitarão uma base experimental para a proposição de alterações genéticas da BCG Moreau Rio de Janeiro e, caso os dados sejam promissores, a sua produção será feita pela FAP.
Experimentos usando controles da infecção do tipo precoce e tardio revelaram uma atividade bactericida para o composto IQG-607. Assim, o composto IQG-607 poderá vir a ser um bom candidato para o desenvolvimento de um agente antimicobacteriano. Com financiamento do Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social (BNDES) o composto entrará em ensaio clínico Fase I em Setembro de 2013.
2. Desenvolvimento de Vacinas
Nossos estudos imunológicos suportam a hipótese da vacinação BCG induzir padrões de morte celular distintas durante a maturação do sistema imunológico. Os resultados da análise da vacinação oral em camundongos reinfectados revelam a possibilidade da utilização do BCG Moreau na redução do processo hemorrágico na TB. Estudo colaborativo internacional da OMS estabeleceu o BCG Moreau RJ como Reagente Referência (RR) de vacinas contra a tuberculose (código NIBSC 10/272). Única vacina brasileira RR da OMS. (http://who.int/biologicals/expert_committee/BS_2200_WHO_RR_BCG_Moreau_BS_report.pdf).
3. Novos Métodos Diagnóstico
Os melhores resultados foram relacionados ao desenvolvimento de teste molecular para tuberculose (TB), seguido da produção do kit diagnóstico (Detect TB) pela indústria brasileira Labtest, registrado na ANVISA em novembro 2012. Por meio de ensaio clínico pragmático, está sendo avaliado o impacto clínico e econômico no sistema de saúde em cinco estados da Federação, com apoio do Decit-SCTIE-MS. Caso confirme-se o impacto, há previsão de incorporação no SAI-SUS. Em paralelo esta em fase de desenvolvimento um teste molecular para diagnóstico de TB resistente (a rifampicina e isoniazida), com bons resultados na acurácia, iniciada interface com a indústria para produção de kits e posterior avaliação no SUS.
Foram também alvissareiros a identificação de marcadores imunogenéticos e inflamatórios preditivos de infecção e recidiva da TB. Em setembro 2012, foi iniciada interação com Fiocruz-Tecpar/Parana (INCT) para desenvolvimento conjunto de testes moleculares e marcadores imunogenéticos por meio de plataformas. Entre os testes fenotípicos, foi desenvolvida uma membrana de filtro de amostras clínicas que possibilita aumento do rendimento diagnóstico similar à cultura. O protótipo, em sua 4ª versão, já foi testado em Manaus e em Vitória. Sua avaliação está prevista em outros estados para o início de 2014. Foi iniciada parceria da UFMG e FURGS com a Plastlabor para produção de kit comercial de meio de cultura com nitratase e com a empresa Orange Life para desenvolvimento de teste POINT OF CARE, sorológico para detectar antígeno MTP64 associado ao smart reader.
